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A Síndrome das Pernas Inquietas (SPI) — ou doença de Willis-Ekbom — é um distúrbio neurológico caracterizado por vontade irresistível de mover as pernas e sensações desconfortáveis que pioram em repouso e à noite, afetando o sono e a qualidade de vida. A condição é comum e tem base poligênica, isto é, envolve vários genes de pequeno efeito somados a fatores ambientais.

O que é a SPI

A SPI cursa com necessidade de mover as pernas, geralmente acompanhada de formigamento, queimação ou sensação de “arrasto”. Os sintomas são mais intensos à noite e melhoram com movimento. Estima-se prevalência de 5% a 10%, com maior frequência em mulheres e aumento com a idade.

Herança familiar

A SPI apresenta forte agregação familiar: até 60% dos pacientes relatam parentes de primeiro grau com sintomas, e estudos com gêmeos sugerem alta influência genética. Ainda assim, a expressão clínica depende da interação entre predisposição e ambiente.

Genes mais estudados

• MEIS1: associado de forma consistente; envolve desenvolvimento neural e regulação de ferro no SNC.

• BTBD9: relacionado a vias dopaminérgicas e circuitos do movimento.

• PTPRD: participa da comunicação sináptica.
  Esses genes aumentam o risco, mas não causam a síndrome isoladamente.

Ferro, dopamina e cérebro

Dois eixos fisiopatológicos se destacam:

1. possível deficiência de ferro no sistema nervoso central, afetando neurônios dopaminérgicos;

2. alterações na neurotransmissão dopaminérgica, essenciais ao controle motor.
   Muitas variantes genéticas associadas à SPI impactam justamente essas vias.

Fatores que “ativam” a predisposição

Mesmo com variantes de risco, a síndrome pode não se manifestar. Entre os gatilhos/agravantes estão: deficiência de ferro ou anemia, uso de certos medicamentos (antidepressivos, antipsicóticos, antieméticos), consumo excessivo de cafeína/álcool/tabaco, gravidez, insuficiência renal e privação de sono.

Implicações práticas

Para pessoas predispostas, monitorar ferro, ajustar estilo de vida e evitar gatilhos pode reduzir sintomas. Em casos selecionados, suplementação de ferro e terapias dopaminérgicas, com acompanhamento médico, são opções baseadas em evidências.

Referências

ALLEN, R. P. et al. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. Sleep Medicine, v. 4, n. 2, p. 101–119, 2003.

WINKELMANN, J. et al. Genome-wide association study of restless legs syndrome identifies common variants in three genomic regions. Nature Genetics, v. 39, n. 8, p. 1000–1006, 2007.

SCHORMAIR, B. et al. MEIS1 and BTBD9: genetic risk factors for restless legs syndrome. Movement Disorders, v. 26, n. 10, p. 1976–1979, 2011.

COSSU, G. et al. Restless legs syndrome: pathophysiology, clinical features and therapy. Frontiers in Neurology, v. 10, p. 935, 2019.

GUTIÉRREZ-GARCÍA, J. et al. Lack of association between MDGA1 gene variants and restless legs syndrome in a Spanish population. International Journal of Molecular Sciences, v. 26, n. 14, p. 6702, 2025.

MEDLINEPLUS. Restless Legs Syndrome (Willis-Ekbom disease). U.S. National Library of Medicine, 2024. Disponível em: https://medlineplus.gov/genetics/condition/restless-legs-syndrome/

A imputação genotípica é uma técnica essencial no campo da genética, especialmente quando aplicada à farmacogenética, onde buscamos entender como variações no DNA influenciam a resposta individual a medicamentos. A base desse processo está no uso de plataformas de genotipagem por microarranjos, como as da Illumina, que permitem a detecção simultânea de centenas de milhares de variantes genéticas (SNPs e Indels). No entanto, essas plataformas não capturam todas as variantes existentes no genoma humano. Para superar essa limitação, utiliza-se a imputação genotípica, que “preenche lacunas” nos dados com base em padrões herdados observados em populações de referência amplamente estudadas, como o projeto 1000 Genomes (NGUYEN et al., 2022; ABO et al, 2012). Nesse contexto, a imputação permite inferir esses marcadores faltantes e viabilizar análises mais completas, sem a necessidade de recorrer ao sequenciamento genômico completo.

O processo de mapeamento genético com essas plataformas se baseia em tag SNPs, variantes estrategicamente escolhidas por apresentarem alto desequilíbrio de ligação (LD) com outras próximas. Isso significa que, ao observar um SNP, é possível inferir outros localizados nas redondezas genômicas com alta correlação, desde que haja um painel de referência bem construído. A técnica de imputação segue um fluxo técnico relativamente padronizado: primeiro, os dados genotipados são submetidos a uma etapa de faseamento dos haplótipos, ou seja, a separação das variantes herdadas do pai e da mãe. Em seguida, esses haplótipos são comparados com os de uma base de dados de referência, e variantes ausentes são inferidas com base em semelhanças estatísticas. Softwares como IMPUTE2, Beagle e Minimac são comumente utilizados nesse processo, aplicando modelos estatísticos avançados, como algoritmos bayesianos e de máxima verossimilhança (MARCHINI e HOWIE, 2010).

Quanto à confiabilidade da técnica, diversos estudos demonstram que a acurácia da imputação para variantes comuns (frequência acima de 1%) pode ultrapassar 98%, desde que se utilize painéis compatíveis com a ancestralidade do indivíduo e arrays bem desenhados. Além disso, scores poligênicos calculados com dados imputados têm se mostrado altamente correlacionados com os obtidos por sequenciamento completo, com coeficientes superiores a 0,97 em populações diversas (NGUYEN et al., 2022). Apesar disso, variantes raras e regiões genômicas com baixa cobertura de haplótipos ainda representam um desafio técnico, exigindo cautela na interpretação dos resultados nesses contextos.

A acurácia da imputação também depende diretamente da qualidade dos dados genotípicos iniciais. Antes do faseamento, é fundamental realizar etapas rigorosas de controle de qualidade, como a filtragem de SNPs com baixa frequência alélica (MAF), desvios significativos do equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE), alta taxa de falha na genotipagem ou baixo call rate. O call rate avalia a proporção de genótipos efetivamente chamados para cada marcador ou indivíduo, sendo usualmente exigido um limiar mínimo de 95% ou 98% para inclusão nas análises. Esses critérios garantem que apenas variantes confiáveis sejam utilizadas no processo, reduzindo o risco de erros estatísticos na inferência de genótipos ausentes e aumentando a robustez das análises subsequentes (DAS et al., 2016; MARCHINI e HOWIE, 2010).

Em resumo, a imputação genotípica é uma ferramenta poderosa, validada e amplamente utilizada na genética de precisão. Seu uso estratégico na farmacogenética permite ampliar significativamente o poder informativo dos exames, oferecendo um excelente equilíbrio entre custo, abrangência e qualidade dos dados.

Referências

ABO, R. et al. Merging pharmacometabolomics with pharmacogenomics using “1000 Genomes” single-nucleotide polymorphism imputation. Pharmacogenetics and Genomics, v. 22, n. 4, p. 247–253, 9 fev. 2012.

DAS, S. et al. Next-generation genotype imputation service and methods. Nature Genetics, v. 48, n. 10, p. 1284–1287, 29 ago. 2016.

MARCHINI, J.; HOWIE, B. Genotype imputation for genome-wide association studies. Nature Reviews Genetics, v. 11, n. 7, p. 499–511, 2 jun. 2010. 

NGUYEN, D. T. et al. A comprehensive evaluation of polygenic score and genotype imputation performances of human SNP arrays in diverse populations. Scientific Reports, v. 12, n. 1, 20 out. 2022. 

No nosso novo blog, explicamos como os avanços genéticos estão ajudando a personalizar o cuidado e promover um futuro mais inclusivo e saudável para todos.

Com o avanço da medicina de precisão, que visa tratamentos individualizados baseados nas características genéticas e clínicas de cada pessoa, a abordagem ao autismo está se tornando mais personalizada. Isso significa que as terapias podem ser adaptadas de maneira mais eficaz, levando em conta o perfil único de cada indivíduo dentro do espectro.

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A rinite alérgica (RA) é uma condição inflamatória complexa influenciada por fatores genéticos, epigenéticos e ambientais, como poluição e mudanças climáticas. Estudos mostram que alterações em genes específicos e modificações epigenéticas, como metilação do DNA, desempenham um papel crucial na inflamação e sensibilidade a alérgenos. Com avanços científicos, o cuidado personalizado com base em dados genéticos e epigenéticos pode transformar o manejo da RA, melhorando a qualidade de vida dos pacientes e reduzindo os impactos econômicos e sociais dessa condição.

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